TDP-43 研究追踪

本页译自英文；以英文版本为准。 English

生物标志物：如何测量 TDP-43 异常

生物标志物是医生可以在血液、脑脊液或影像中测量、能反映疾病状况的指标。目前针对 TDP-43 还没有常规的临床检测，但多项检测正在快速发展。

为什么生物标志物对 TDP-43 试验很重要

目前只有在去世后通过显微镜才能直接看到 TDP-43 的异常。没有针对活体的检测，试验就很难判断谁患有 TDP-43 相关疾病、药物是否到达靶点，或在肌力变化之前药物是否有效。好的生物标志物可以让试验规模更小、速度更快、结果更精确。

深入了解

生物标志物有不同用途：诊断（此人是否有 TDP-43 病理？）、靶点结合 / 药效学（药物是否改变了靶点？）、预后（病情进展有多快？），以及可能作为监管审批的替代终点。隐蔽新表位等 TDP-43 功能丧失标志物被明确提出用于辅助招募和衡量靶点结合[1]。近期综述总结了 ALS 体液生物标志物的现状[2][3]。

隐蔽外显子和隐蔽肽

目前进展: 仅用于研究

TDP-43 失去功能后，STMN2、UNC13A 和 HDGFL2 等基因会混入隐蔽外显子[4]。其中一些会被翻译成异常的蛋白片段（隐蔽肽），进入脑脊液甚至血液。由于健康细胞不应产生这些片段，检测到它们就直接说明 TDP-43 功能失常。2024 年，研究人员在 ALS/FTD 患者的脑脊液和血液中检测到异常的 HDGFL2 蛋白——甚至在部分基因携带者出现症状之前就已检测到[1]。

深入了解

STMN2 和 UNC13A：STMN2（提前多聚腺苷酸化、截短转录本）[5][6]和 UNC13A（无义介导的降解）[7][8]中的隐蔽外显子纳入已在尸检组织和神经元中得到证实；它们主要以组织中的 RNA 形式测量，同时也是药物靶点。隐蔽肽：Seddighi 等人在敲低 TDP-43 的人类神经元中结合 RNA 测序和蛋白质组学（质谱），发现 65 个对应 12 个隐蔽外显子的肽段，并在 ALS/FTD 患者脑脊液中检测到来自 13 个基因的 18 个新生肽段[9]。HDGFL2：Irwin 等人开发了针对 HDGFL2 隐蔽新表位的单克隆抗体；家族性 ALS-FTD 和散发性 ALS 患者脑脊液中的水平高于对照，在家族性病例中比 NfL 更早升高，并可在血液中检测到，且与脑脊液水平相关[1]。另一研究组（Citrano 等，2026 年 10 月）开发了新的抗 HDGFL2-CE 免疫检测，发现 FTLD-TDP 中脑内 HDGFL2-CE 水平与 TDP-43 病理、更早发病和更短生存期相关[10]。

⚠ 尚不确定：我们未找到在血液或脑脊液中经过验证的 STMN2 或 UNC13A 检测；它们目前在组织或研究环境中测量。隐蔽 HDGFL2 检测属于研究用检测，尚未在临床上提供。

神经丝轻链（NfL）

目前进展: 部分诊所已使用

NfL 是神经纤维“骨架”的一部分，神经受损时会进入脑脊液和血液。ALS 患者的 NfL 升高，病情进展越快往往越高。它并非 TDP-43 特异性指标——许多神经疾病中都会升高——但它是目前最成熟的 ALS 体液标志物。

深入了解

NfL 可用高灵敏度免疫检测在脑脊液和血液中测量，在许多神经系统疾病中都会升高[11]。2023 年，FDA 基于血浆 NfL 下降（作为合理可能预测获益的替代指标）加速批准了用于 SOD1-ALS 的 tofersen[12]。许多 TDP-43 相关试验（如 QRL-201、VTx-002、NUZ-001）都将 NfL 或 pNfH 列为结局指标（见在研疗法）。近期综述将 NfL 与较新的标志物一并讨论[3]。

磷酸化 TDP-43 与种子扩增检测（SAA / RT-QuIC）

目前进展: 仅用于研究

错误折叠的 TDP-43 可以像“种子”一样，使正常的 TDP-43 也发生错误折叠。种子扩增检测正是利用这一点：把脑脊液样本与正常 TDP-43 混合，如果样本中有种子，聚集就会被放大到可检测的水平。类似检测已用于其他脑蛋白；TDP-43 版本仍在开发中。

深入了解

Dellarole 等（2025）在 67% 有症状的 TDP-43 相关遗传性 FTD/ALS 患者（GRN、C9orf72）的脑脊液中检测到 TDP-43 种子活性，特异性为 93%；在近一半症状前携带者（主要为 GRN）中也检测到[13]。Borberg 等（2026）描述了一种可计数脑脊液中单个 TDP-43 聚集体的数字 SAA，发现 FTLD-TDP 患者的种子浓度升高且与病情严重程度相关[14]。磷酸化 TDP-43（pS409/410）是尸检中所见的典型病理形式[15]。

⚠ 尚不确定：已发表的 SAA 队列规模小，且以遗传性 FTD 为主；在散发性 ALS 中的表现尚不明确。

细胞外囊泡

目前进展: 仅用于研究

脑细胞会释放称为细胞外囊泡的微小囊泡，它们可以进入血液，携带 TDP-43 等蛋白。分离出来自脑细胞的囊泡，可能实现能反映大脑状况的血液检测。

深入了解

Butt 等（2026）在三个队列中从全血和血浆中分离出星形胶质细胞来源的囊泡；血浆囊泡中 pTDP-43/CD81 比值区分 ALS 与健康对照的平均 AUC 为 0.89（灵敏度 87%，特异性 89%）。作者指出，相对于类 ALS 疾病的特异性以及与病情进展的关系仍需研究[16]。

⚠ 尚不确定：仅一项研究，且只与健康对照比较。

TDP-43 PET 示踪剂

目前进展: 已用于临床试验

PET 示踪剂能让医生通过扫描看到活体大脑中的 TDP-43 聚集体，就像阿尔茨海默病中的淀粉样蛋白扫描。首批 TDP-43 示踪剂已进入早期人体试验。

深入了解

AC Immune 报告了 ACI-19626 的初步 1 期结果，显示 ALS 患者脑内摄取增加（公司声明，尚未经同行评审）[17]。Xia 等（2026）报道了另一候选示踪剂 [18F]JNJ-TDP43-1 的研发[18]。

⚠ 尚不确定：数据早期、样本小，且由公司发布。

参考来源

  1. Irwin et al., Nat Med 2024 (PMID 38278991)
  2. Irwin et al., Mol Neurodegener 2024, review (PMID 38267984)
  3. Verde et al., Curr Opin Neurol 2025 (PMID 40832743)
  4. Ling et al., Science 2015 (PMID 26250685)
  5. Klim et al., Nat Neurosci 2019 (PMID 30643292)
  6. Melamed et al., Nat Neurosci 2019 (PMID 30643298)
  7. Ma et al., Nature 2022 (PMID 35197626)
  8. Brown et al., Nature 2022 (PMID 35197628)
  9. Seddighi et al., Sci Transl Med 2024 (PMID 38277467)
  10. Citrano et al., Cell Rep Med 2026 (PMID 42854693)
  11. Gaetani et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry 2019 (PMID 30967444)
  12. US FDA: tofersen accelerated approval (2023)
  13. Dellarole et al., Alzheimers Dement 2025 (PMID 41399249)
  14. Borberg et al., Alzheimers Dement 2026 (PMID 42084118)
  15. Neumann et al., Science 2006 (PMID 17023659)
  16. Butt et al., Neurobiol Dis 2026 (PMID 42722112)
  17. AC Immune H1 2026 corporate update (press release)
  18. Xia et al., Alzheimers Dement 2026 (PMID 42471754)