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TDP-43 是什么——以及正在测试哪些针对它的疗法

平和、有据可查地追踪 TDP-43 研究。TDP-43 是几乎所有 ALS 病例中都出现异常的蛋白质。先用通俗语言讲解；想了解科学细节，点一下即可。

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细胞核
核孔
TDP-43
RNA

TDP-43 留在细胞核内，帮助加工 RNA。

TDP-43 缺失
TDP-43 聚集体
P = 磷酸化
TDP-43

TDP-43 离开细胞核并聚集成团；RNA 剪接出错。

什么是 TDP-43？

TDP-43 是细胞根据一个名为 TARDBP 的基因制造的蛋白质^[1]。正常情况下，它位于细胞核（细胞的“控制中心”）内，与 RNA（基因的工作副本）结合，帮助正确地“剪辑”RNA。

在 ALS 中，TDP-43 离开细胞核，并在细胞质中聚集成团。这一现象于 2006 年被发现^[2]。约 97% 的 ALS 患者和约 45% 的额颞叶痴呆（FTD）患者体内都能发现这种聚集体^[3]，其中包括大多数没有已知遗传病因的 ALS 患者。

因此存在两个问题：聚集体可能有毒性，同时细胞核也失去了 TDP-43 的剪辑功能。剪辑停止后，一些基因会混入称为隐蔽外显子的错误片段^[4]。两个重要的例子：

STMN2（stathmin-2）帮助神经纤维生长和修复。缺少 TDP-43 时，STMN2 的产生出错，水平下降^[5]^[6]。
UNC13A 帮助神经细胞在突触间传递信号。缺少 TDP-43 时它同样产生出错，而一些会增加 ALS 风险的常见基因变异会加重这一问题^[7]^[8]。

由于这些错误片段只在 TDP-43 失去功能时出现，研究人员既把它们用作生物标志物（可测量的指标），也把它们作为药物靶点：目前有多种处于试验中的药物试图恢复 STMN2 或 UNC13A。

深入了解：分子层面的细节

TDP-43 的组成：N 端结构域（NTD）、两个 RNA 结合基序（RRM1、RRM2），以及大多数 ALS 突变所在的无序 C 端尾部。简化示意图，未按比例绘制。

TDP-43（TAR DNA 结合蛋白 43）是一种由 1 号染色体上的 TARDBP 编码、含 414 个氨基酸的核内不均一核糖核蛋白^[1]。它包括一个可自我结合的 N 端结构域、两个结合富含 UG 序列 RNA 的 RNA 识别基序（RRM1、RRM2），以及一个 C 端低复杂度（类朊病毒）结构域，大多数致病突变集中于此^[9]。

在 ALS/FTLD-TDP 中，TDP-43 从细胞核中流失，在细胞质中形成过度磷酸化、泛素化并被切割成 C 端片段的包涵体^[2]。显性 TARDBP 突变导致一小部分家族性 ALS^[9]，说明 TDP-43 功能障碍可以是致病原因，而不仅是旁观者。

细胞核内 TDP-43 的丧失会解除对保守性较差的隐蔽外显子的抑制^[4]。在 STMN2 中，1 号内含子中带有提前多聚腺苷酸化位点的隐蔽外显子会产生截短转录本，导致 stathmin-2 缺失^[5]^[6]。在 UNC13A 中，隐蔽外显子的纳入会触发无义介导的 mRNA 降解；同一内含子中的 ALS/FTD 风险 SNP 会增强这种纳入^[7]^[8]。能阻断这些隐蔽剪接位点的反义寡核苷酸已进入临床试验（见在研疗法）。

“约 97% 的 ALS / 约 45% 的 FTD”是基于尸检的估计，由 Ling、Polymenidou 和 Cleveland（2013）总结^[3]。例外包括 SOD1 和 FUS 相关的 ALS，这些类型通常没有 TDP-43 包涵体。

本站内容

在研疗法——11 个针对 TDP-43 或其下游影响的项目。
临床试验——17 项明确提及 TDP-43、TARDBP、STMN2、UNC13A 或相关术语的 ALS 研究。
生物标志物——如何测量 TDP-43 异常。
论文——45 篇 PubMed 近期论文。
术语与资源。

TDP-43 是什么——以及正在测试哪些针对它的疗法

什么是 TDP-43？

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